อธิบายกลไกการกลายพันธุ์ของ DNA จากอะฟลาทอกซินบี 1 ที่ทำให้เกิดโรคมะเร็ง

อะฟลาทอกซินบี 1 (AFB1) เป็นสารก่อมะเร็งที่มีฤทธิ์รุนแรงซึ่งสร้างขึ้นโดยเชื้อรา Aspergillus ซึ่งพบในอาหารที่ปนเปื้อน เช่น ธัญพืช ถั่ว และพืชตระกูลถั่ว ฤทธิ์ก่อมะเร็งส่วนใหญ่เกิดจากความสามารถในการทำให้เกิดการกลายพันธุ์ใน DNA โดยเฉพาะในยีนยับยั้งเนื้องอกมะเร็ง TP53 ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการป้องกันมะเร็ง

กลไกการกลายพันธุ์ของ DNA โดยอะฟลาทอกซินบี 1

การกระตุ้นการเผาผลาญ:

AFB1 เองไม่ได้ก่อการกลายพันธุ์โดยตรง แต่จะถูกเผาผลาญในตับโดยเอนไซม์ไซโตโครม P450 (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง CYP1A2 และ CYP3A4) เป็นรูปแบบที่มีปฏิกิริยาสูง คือ อะฟลาทอกซินบี 1-8,9-อีพอกไซด์ (AFBO)

รูปแบบอีพอกไซด์นี้เป็นอิเล็กโทรฟิลิกสูงและสามารถโต้ตอบกับ DNA ได้ง่าย

การก่อตัวของสารเติมแต่ง DNA:

AFBO สร้างพันธะโควาเลนต์กับ DNA โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่ตำแหน่ง N7 ของกัวนีน ทำให้เกิดสารเติมแต่ง AFB1-N7-Gua

สารเติมแต่งเหล่านี้ไม่เสถียรและนำไปสู่การดีพิวริเนชัน (การสูญเสียเบสกัวนีน) ซึ่งทำให้เกิดการกลายพันธุ์ระหว่างการแบ่งตัว DNA

การกลายพันธุ์และการเปลี่ยนแปลง G→T:

ระหว่างการแบ่งตัว การไม่มีกัวนีนหรือการมีอยู่ของสารเติมแต่ง AFB1 ทำให้เกิดข้อผิดพลาดในการจับคู่เบส

การกลายพันธุ์ที่มีลักษณะเฉพาะที่สุดที่เกิดจาก AFB1 คือการเปลี่ยนแปลง G→T โดยเฉพาะที่โคดอน 249 ของยีน TP53 (AGG → AGT) ซึ่งนำไปสู่การแทนที่อาร์จินีนเป็นเซอรีน

การกลายพันธุ์ใน TP53 นี้จะส่งผลต่อความสามารถในการควบคุมวงจรของเซลล์และกระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิสในเซลล์ที่เสียหาย ส่งผลให้เซลล์แพร่กระจายอย่างไม่สามารถควบคุมได้

ความเครียดออกซิเดชันและความเสียหายของดีเอ็นเอรอง:

การเผาผลาญ AFB1 ยังก่อให้เกิดอนุมูลอิสระออกซิเจน (ROS) ซึ่งทำลายดีเอ็นเอ โปรตีน และไขมันเพิ่มเติม

ความเสียหายของดีเอ็นเอที่เกิดจาก ROS ทำให้เกิดการกลายพันธุ์เพิ่มเติมและโครโมโซมไม่เสถียร ทำให้เกิดการก่อมะเร็งเร็วขึ้น

ผลกระทบต่อเซลล์และมะเร็ง:

เมื่อ TP53 ไม่ทำงาน เซลล์จะไม่เกิดอะพอพโทซิสเพื่อตอบสนองต่อความเสียหายของดีเอ็นเอ ทำให้เกิดการกลายพันธุ์สะสม

ความผิดปกติของเส้นทางการเจริญเติบโตของเซลล์ส่งผลให้เกิดมะเร็ง

ข้อสรุป

อะฟลาทอกซิน B1 กระตุ้นให้เกิดมะเร็งโดยหลักแล้วสร้างสารที่เชื่อมระหว่างดีเอ็นเอ ซึ่งทำให้เกิดการทรานส์เวอร์ชัน G→T ในยีน TP53 ซึ่งจะไปขัดขวางการยับยั้งเนื้องอกมะเร็งและส่งเสริมการเติบโตของเซลล์ที่ไม่สามารถควบคุมได้ ส่งผลให้เกิดมะเร็ง การสัมผัส AFB1 เป็นเวลานาน โดยเฉพาะในภูมิภาคที่มีการปนเปื้อนทางอาหารสูง จะทำให้ความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเพิ่มขึ้นอย่างมาก